癌癥早篩、衰老研究等有了“度量衡”

—— 我國成功研制首個(gè)全基因組DNA甲基化標(biāo)準(zhǔn)參考數(shù)據(jù)集

□ 本報(bào)記者 史玉成

前不久，發(fā)表于國際著名期刊《自然-通訊》的一項(xiàng)成果，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起極大關(guān)注，有望徹底改變當(dāng)前世界癌癥早篩、衰老時(shí)鐘、發(fā)育生物學(xué)等前沿領(lǐng)域的研究與應(yīng)用格局。

這項(xiàng)成果是由中國計(jì)量科學(xué)研究院（以下簡稱“中國計(jì)量院”）聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)研制的基于全球首個(gè)“中華家系1號(hào)”人源B淋巴細(xì)胞系全基因組DNA標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)配套的DNA甲基化標(biāo)準(zhǔn)參考數(shù)據(jù)集。這一成果，為長期以來缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”的DNA甲基化檢測領(lǐng)域提供了一把精準(zhǔn)的“標(biāo)尺”。

DNA甲基化被喻為生命密碼的“調(diào)光器”，它是生命科學(xué)中最重要的表觀遺傳修飾之一。在不改變DNA序列本身的前提下，DNA甲基化調(diào)控著基因的開啟與關(guān)閉，對(duì)人體的生長發(fā)育、衰老以及癌癥等重大疾病的發(fā)生發(fā)展起著深刻影響。近年來，基于DNA甲基化的液體活檢技術(shù)在癌癥早篩等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。

然而，DNA甲基化亟待一把精準(zhǔn)的“標(biāo)尺”。

長期以來，困擾全球科研界和產(chǎn)業(yè)界的問題是：不同的檢測技術(shù)、實(shí)驗(yàn)室以及操作批次下，對(duì)同一樣本的甲基化檢測結(jié)果可能存在顯著差異。這種“測不準(zhǔn)”的問題，嚴(yán)重阻礙了新技術(shù)的評(píng)估、結(jié)果的互認(rèn)以及臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。其根本原因在于，該領(lǐng)域缺乏一個(gè)公認(rèn)的“標(biāo)準(zhǔn)尺”，就如同測量長度時(shí)沒有標(biāo)準(zhǔn)的“米尺”。

為攻克這一難題，中國計(jì)量院董蓮華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)鄭媛婷、石樂明團(tuán)隊(duì)，展開了系統(tǒng)性攻關(guān)。

在“標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)”研制方面，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地采用了源自中國人的“中華家系1號(hào)（Chinese Quartet）”細(xì)胞系作為原材料。該細(xì)胞系具有明確的遺傳背景和永生化特性，能夠保證長期、穩(wěn)定且均一地供應(yīng)，是制作生物計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的理想載體。通過精密的制備和嚴(yán)格的質(zhì)控，該團(tuán)隊(duì)成功研制出DNA甲基化狀態(tài)穩(wěn)定、可溯源的國家一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，這是所有測量的“錨點(diǎn)”和“原點(diǎn)”。

在“標(biāo)準(zhǔn)參考數(shù)據(jù)集”構(gòu)建上，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新采用“多級(jí)專家評(píng)審團(tuán)”策略。他們聯(lián)合多家頂級(jí)實(shí)驗(yàn)室，采用包括經(jīng)典WGBS、溫和酶法EM-seq及新型TAPS三種主流技術(shù)，在兩大測序平臺(tái)上進(jìn)行了總計(jì)108次的深度重復(fù)測序，獲取了大量、多維度的原始數(shù)據(jù)。通過一系列嚴(yán)密的生物信息學(xué)算法，對(duì)數(shù)千萬個(gè)甲基化位點(diǎn)進(jìn)行層層篩選，只有那些在不同技術(shù)、不同實(shí)驗(yàn)室、不同重復(fù)實(shí)驗(yàn)中結(jié)果都高度一致的位點(diǎn)，才能入選“黃金標(biāo)準(zhǔn)集”。最終，不僅為每個(gè)“黃金位點(diǎn)”給出高精度的“共識(shí)真值”，還科學(xué)計(jì)算其“不確定度”，標(biāo)志著DNA甲基化檢測首次擁有計(jì)量學(xué)意義上的標(biāo)準(zhǔn)參考值。

“我們致力于為行業(yè)提供一把公認(rèn)的‘尺子’。有了這把‘尺子’，大家才能在同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)下對(duì)話和協(xié)作。我們希望這一成果能夠推動(dòng)DNA甲基化技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室更快地走向臨床，最終惠及患者?！痹擁?xiàng)目負(fù)責(zé)人、中國計(jì)量院研究員董蓮華表示，這一成果的重大意義不僅在于“有”，更在于“好用”，該團(tuán)隊(duì)將最終的數(shù)據(jù)集精心構(gòu)建成一個(gè)結(jié)構(gòu)化的“全能工具箱”。

隨著該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與參考數(shù)據(jù)集的發(fā)布，未來，對(duì)于技術(shù)開發(fā)者來說，提供了一個(gè)客觀、公正的平臺(tái)來驗(yàn)證和優(yōu)化其新的甲基化檢測技術(shù)和分析算法，有助于加速技術(shù)創(chuàng)新進(jìn)程；臨床實(shí)驗(yàn)室可以利用該標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行日常質(zhì)量控制和能力驗(yàn)證，確保檢測結(jié)果的可靠性和跨機(jī)構(gòu)互認(rèn)，為臨床決策提供更準(zhǔn)確的依據(jù)；監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審批新的甲基化診斷產(chǎn)品時(shí)，有了科學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)依據(jù)，有助于規(guī)范市場，保障患者權(quán)益；科研人員則可以借助該數(shù)據(jù)集深入探索不同技術(shù)間的差異，或挖掘潛在的生物學(xué)機(jī)制，推動(dòng)基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展。